Un violent accident de voiture sur la route de Mulholland Drive sauve une femme de ses poursuivants. Hagarde, la belle s'enfonce dans la nature et se réfugie dans une demeure inoccupée. Le lendemain, Betty Elms débarque à l'aéroport de Los Angeles. Actrice, elle compte bien devenir une star, et sa tante, partie sur un tournage, lui prête son appartement. Dans la salle de bains, Betty découvre avec surprise l'accidentée, terrée et terrifiée. Prise de compassion pour l'infortunée, qui se révèle amnésique, elle décide de l'héberger tout en l'aidant à retrouver peu à peu des bribes de son passé. Leurs seuls indices résident dans un sac rempli d'argent et une mystérieuse clé bleue...